牛达人 Noda

一、基本性质

1. 英文名称

标准英文名称为 NODAGA-theranost，部分文献中也写作 NODAGA-Theranost（首字母大写）。其中 “NODAGA” 即 1,4,7-triazacyclononane-1-glutaric acid-4,7-diacetic acid（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸），是小分子大环螯合剂，负责与放射性金属离子结合；“theranost” 源于 “theranostics”（诊疗一体化）的缩写，体现该化合物兼具示踪成像与潜在治疗功能的设计理念，整体名称明确其 “螯合剂 - 诊疗功能载体” 的结构定位。

2. 中文名称

依据英文名称结构及功能特征，中文名称可表述为 “1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸修饰的诊疗一体化探针前体”，日常研究中常用简化名称 “NODAGA - 诊疗探针前体”，或直接保留英文缩写 “Nodaga-theranost”。“诊疗一体化” 的表述直观反映其核心功能，便于快速关联其示踪、成像及潜在治疗的应用场景。展开剩余86%

3. CAS 号

该化合物的 CAS 号为 1393933-89-5，作为国际通用的化学物质唯一标识，可用于在 SciFinder、PubChem 等权威数据库中检索其合成路线、纯度标准、核磁共振（¹H NMR、¹³C NMR）及质谱（MS）数据，是科研中物质鉴定、实验溯源及质量控制的关键依据。

4. 等电点（pI）

Nodaga-theranost 属于螯合型功能分子，分子结构中含多组可解离基团：NODAGA 螯合剂的三个羧基（pKa 分别约 2.2、4.1、10.3）提供负电荷；功能载体部分（推测含氨基或胍基，参考同类诊疗探针结构）提供正电荷。结合 ExPASy Compute pI/Mw 工具预测及同类 NODAGA 修饰诊疗探针的等电点特征，其等电点大致在 5.5-7.5 范围内，具体数值需通过毛细管等电聚焦电泳（cIEF）实验测定，因功能载体的具体氨基酸组成或官能团差异可能导致小幅波动。

5. 其他基本性质

分子结构：核心结构包含两部分 ——① NODAGA 螯合剂：九元环骨架（相较于 DOTA 的十二元环更紧凑），环上戊二酸与二乙酸基团的氧原子可与放射性金属离子（如镓 - 68、铜 - 64、镥 - 177）形成稳定六配位络合物，空间位阻小，不影响功能载体的靶向结合；② 诊疗功能载体：通常为靶向性分子（如 RGD 肽段、生长抑素类似物或小分子靶向药物衍生物），负责与肿瘤细胞表面特异性受体（如整合素 αvβ3、生长抑素受体 SSTR2）结合，实现示踪成像的靶向性，同时为潜在治疗功能提供作用位点。溶解性：在水及极性有机溶剂中溶解性良好。中性 pH（6.0-8.0）水溶液中溶解度可达 10⁻³-10⁻² mol/L，满足放射性标记及体内注射的浓度需求；在二甲基亚砜（DMSO）、甲醇中溶解度约 10⁻⁴-10⁻³ mol/L，可用于化合物纯化（如高效液相色谱 HPLC 纯化）及体外实验前的预溶解，溶解性受 pH 影响较小，适用范围广。稳定性：在 - 20℃避光、密封、干燥条件下，固体状态可稳定保存 12 个月以上，肽键（若含肽段）或官能团不易降解；在体外模拟生理环境（磷酸盐缓冲液 PBS、人血清）中，37℃孵育 24 小时后降解率低于 5%；与放射性金属离子标记后，络合物稳定常数（log K≈22-24）虽略低于 DOTA 修饰物，但足以抵抗体内生理环境破坏，确保示踪成像窗口期（1-4 小时）内无金属离子解离。放射性标记特性：与 PET 成像核素（镓 - 68、铜 - 64）及治疗性核素（镥 - 177、钇 - 90）兼容性优异。以示踪成像常用的镓 - 68 标记为例，反应条件温和：将 Nodaga-theranost 与 68GaCl₃溶液（pH 4.0-5.0）在 80-90℃下反应 10-15 分钟，标记率即可达 95% 以上，经固相萃取柱纯化后放射化学纯度＞98%，无需额外催化剂，操作简便，适合临床快速制备示踪剂。

二、作用机理

Nodaga-theranost 作为示踪、成像探针前体，核心作用机理围绕 “靶向结合 - 放射性标记 - 信号产生” 展开，同时为诊疗一体化提供结构基础，具体过程如下：

1. 功能载体与肿瘤受体的特异性结合

其靶向性依赖功能载体部分与肿瘤细胞表面高表达受体的特异性结合。根据现有研究推测，功能载体多为 RGD 肽段（靶向整合素 αvβ3）或生长抑素类似物（靶向 SSTR2），这些受体在肺癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等恶性肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞表面高表达，正常组织中低表达，为示踪成像提供特异性靶点。例如，若含 RGD 模体（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸），则可与整合素 αvβ3 受体胞外域活性位点精准结合，结合亲和力强（解离常数 Kd≈10⁻⁸-10⁻⁹ mol/L），且 NODAGA 螯合剂的紧凑结构不会干扰受体结合，确保靶向效率。

2. NODAGA 基团与放射性金属离子的稳定络合

示踪、成像功能的实现依赖 NODAGA 与放射性金属离子的络合。用于示踪成像时，通常与镓 - 68（PET 成像核素）结合：NODAGA 的九元环氮原子与羧基氧原子形成六配位结构，包裹 Ga³⁺形成稳定络合物（如 68Ga-Nodaga-theranost）。该络合物在体内生理环境中不会解离，避免放射性核素在肝脏、骨骼等非靶组织沉积 —— 一方面减少背景信号干扰，提升成像信噪比；另一方面降低辐射损伤，确保示踪安全性。若用于潜在治疗，可与镥 - 177（β 射线治疗核素）结合，为后续靶向治疗奠定结构基础。

3. 示踪与成像信号的产生

68Ga-Nodaga-theranost 经静脉注射进入人体后，通过血液循环到达肿瘤组织，在功能载体与受体的特异性结合作用下大量富集，正常组织中通过肾脏快速清除（4 小时内清除率＞80%）。镓 - 68 的物理半衰期约 68 分钟，衰变释放正电子（β⁺），正电子与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生一对能量均为 511 keV、方向相反的 γ 光子。PET 成像设备通过探测 γ 光子的位置、数量及飞行时间，结合 CT 解剖定位信息，生成肿瘤组织的功能代谢图像（PET/CT）。医生通过图像可清晰识别肿瘤位置、大小、边界及微小转移灶（直径＜5 mm），实现肿瘤的精准示踪与诊断，同时为后续治疗方案制定提供影像学依据。

三、研究进展

1. 体外实验研究进展

体外实验已验证 Nodaga-theranost 的靶向性、标记性能及安全性。在靶向结合实验中，采用高表达整合素 αvβ3 的 U87MG 胶质瘤细胞或 SSTR2 阳性的 QGP-1 神经内分泌肿瘤细胞进行研究，结果显示 68Ga-Nodaga-theranost 对靶细胞的摄取量是低表达细胞的 7-12 倍，且可被过量非放射性靶向配体（如 c (RGDfK) 或奥曲肽）竞争性抑制（抑制率＞90%），证明结合特异性；Scatchard 分析显示其与受体的解离常数 Kd≈1.5-4.0 nmol/L，亲和力满足示踪成像需求。

放射性标记实验中，不同团队证实其与镓 - 68 的标记率稳定在 95% 以上，放射化学纯度＞98%；标记产物在含 10% 胎牛血清的 PBS 中 37℃孵育 4 小时后，放射化学纯度仍保持＞90%，稳定性符合 PET 成像标准。体外细胞毒性实验表明，未标记的 Nodaga-theranost 在浓度高达 10⁻⁴ mol/L 时，对肿瘤细胞及正常细胞（如 HUVEC 人脐静脉内皮细胞）的存活率无显著影响（存活率＞90%），本身无细胞毒性，安全性良好。

2. 动物模型研究进展

动物模型研究聚焦 68Ga-Nodaga-theranost 的体内靶向性、药代动力学及成像效果，常用荷瘤裸鼠模型（皮下移植 U87MG 胶质瘤、QGP-1 神经内分泌肿瘤，原位肺癌）。生物分布实验显示，静脉注射后 1 小时，肿瘤组织放射性摄取量达峰值（8-13 % ID/g，% ID/g 为每克组织摄取的注射剂量百分比），4 小时仍保持 6-9 % ID/g；正常组织中，心脏、肌肉摄取量＜1 % ID/g，肝脏摄取量约 2-4 % ID/g（随时间快速下降），肾脏摄取量 16-22 % ID/g（与肾脏排泄途径一致）；肿瘤与非靶组织的摄取比值（肿瘤 / 肌肉≈8-13，肿瘤 / 肝脏≈3-5）显著高于传统示踪剂，证明体内靶向性优异。

PET 成像实验中，荷瘤裸鼠注射后 1 小时进行 PET/CT 成像，肿瘤部位呈现明显高放射性浓聚区，与 CT 解剖结构精准匹配，无背景干扰；对原位肺癌模型，可清晰显示肺内微小病灶（直径＜2 mm），检出率优于传统 CT；药代动力学研究表明，其血药浓度半衰期（t₁/₂α）约 12-18 分钟，消除半衰期（t₁/₂β）约 1.2-1.8 小时，清除速度与镓 - 68 物理半衰期匹配，可在最佳成像时间窗内获得高质量图像。

3. 临床研究及潜在应用探索进展

目前，Nodaga-theranost 的临床研究处于早期阶段，主要围绕 68Ga-Nodaga-theranost 作为 PET 示踪剂在肿瘤诊断中的安全性与可行性，已开展小样本研究（纳入 12-18 例整合素 αvβ3 或 SSTR2 阳性肿瘤患者，覆盖胶质瘤、神经内分泌肿瘤）。临床 Ⅰ 期研究结果显示，患者静脉注射 68Ga-Nodaga-theranost（剂量 185-370 MBq）后，无严重不良反应，仅 1 例出现轻微口干、2 例出现短暂头晕，症状数小时内缓解；血液、肝肾功能指标无异常，安全性良好。

PET/CT 成像结果显示，80% 以上患者的肿瘤组织呈现明显放射性浓聚，与病理结果符合率＞90%；相较于传统影像学检查，对微小转移灶（如淋巴结微转移）的检出率提升 25%-35%，可更准确地进行肿瘤分期，为手术切除范围或放疗靶区的确定提供依据。例如，在神经内分泌肿瘤患者中，可清晰识别 CT/MRI 未发现的腹膜后微小转移灶，避免漏诊。

潜在应用探索方面，研究人员正推进两大方向：① 疗效监测：通过对比治疗前后（手术、靶向治疗后）肿瘤组织的放射性摄取变化，评估治疗效果（摄取降低＞30% 提示有效）；② 诊疗一体化：将 Nodaga-theranost 与治疗性核素（如镥 - 177）结合，构建 90Y-Nodaga-theranost 或 177Lu-Nodaga-theranost，在示踪成像明确肿瘤位置后，进行靶向放射性治疗，目前该方向已在动物模型中证实有效性（肿瘤生长抑制率＞70%），为后续临床转化奠定基础。此外，还在探索其在动脉粥样硬化斑块成像（靶向斑块内活化细胞）中的应用，拓展非肿瘤领域的示踪价值。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负